浅谈细菌耐药性

抗生素主要是由细菌、霉菌或其他微生物产生的次级代谢产物或人工合成的类似物，主要用于治疗各种细菌感染或致病微生物感染类疾病，一般情况下对其宿主不会产生严重的副作用。自1940年青霉素被首次发现以来，现抗生素的种类已达几千种，在临床上常用的亦有几百种。抗生素按其化学结构，可分为β-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、多肽多烯类和其他类；按功能可分为抗革兰氏阳性细菌、抗革兰氏阴性细菌、抗真菌抗生素、抗肿瘤抗生素和免疫抑制剂等。

抗生素的作用机制一般为阻碍细菌细胞壁的合成，导致细菌在低渗透压环境下膨胀破裂死亡；与细菌细胞膜相互作用，增强细菌细胞膜的通透性，打开膜上的离子通道，让细菌内部的有用物质漏出菌体或电解质平衡失调而死；与细菌核糖体或其反应底物（如 tRNA、mRNA）相互所用，抑制蛋白质的合成，导致细胞存活所必需的结构蛋白和酶不能被合成。阻碍细菌 DNA 的复制和转录，使细菌细胞分裂繁殖和转录翻译成蛋白质的过程受阻。（图1）

图1 抗生素的作用机制

众所周知，超范围、大剂量、长时间使用抗生素药物，可以导致耐药性的产生。耐药性是指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性（图2），耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。人类为了对付致病微生物，不断研制出新型抗生素，而细菌等微生物为了生存，会慢慢适应这种药物环境，并不断地产生变异，形成新的更强大的细菌，以此循环往复。甚至出现多重耐药菌，即一种细菌对三类或以上抗生素同时耐药。

图2 耐药菌的产生

进一步的研究发现，细菌表现出耐药性是因其体内存在耐药基因。NDM-1是科学家发现的一种新的超级耐药基因，编码一种新的耐药酶，NDM-1全称为"新德里金属-β-内酰胺酶1"，是一种高效酶，能分解大多数抗生素，使之失去功效。耐药基因不仅可以使细菌本身产生耐药性，还能在环境中传播，转移到其他细菌中，成为耐药细菌耐受抗生素（图3）。2018年4月3日，据美国疾病控制与预防中心发布的报告指出，该机构去年在美国的医院和疗养院中抽取5776株耐药细菌作检测，发现约有四分之一的耐药基因能传播抗性，其中发现221个“特别罕见的抗药性基因”。由于目前几乎没有新的抗生素问世，而现存的抗生素又不能有效杀灭耐药细菌，耐药细菌一旦感染会大大增加患者死亡的危险，感染耐药细菌患者的死亡率大约是感染不耐药细菌患者的2倍。因而耐药细菌的感染和传播问题成为当代医学领域的一大挑战。

图3 耐药基因的传递