小细胞肺癌免疫治疗的临床研究进展

目前有关免疫检查点抑制剂（ICIs）单独应用于SCLC一线治疗的研究很少，这可能与SCLC进展迅速、不进行化疗潜在风险大有关。考虑到化疗与免疫治疗之间有着潜在的协同作用：细胞毒性化疗药物可以诱导免疫源性细胞死亡，产生分子信号，促进癌细胞死亡碎片被抗原呈递细胞摄取，协同ICIs提高抗肿瘤活性，干扰肿瘤细胞的生长和传播。因此大多数试验探索了化疗和免疫治疗联合应用的方法。

免疫联合化疗：Ipilimumab是最早在SCLC中与化疗联用的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂。尽管CA184-041研究发现Ipilimumab联合化疗（紫杉醇+卡铂）可以使免疫相关无进展生存（PFS）提高，但是在随后进行的III期临床试验中，Ipilimumab联合铂-依托泊苷并未导致总生存的显著改善（HR=0.94;95%CI: 0.81-1.09; P=0.377,5）。这可能是因为在肿瘤微环境中缺乏相应的T细胞激活，Ipilimumab无法有效地在SCLC中产生足够强的抗肿瘤反应。另一项评估Ipilimumab联合EP一线治疗ES-SCLC疗效的单臂试验也因为过量毒性而终止，1年无进展生存率仅为15.8%。 

尽管有关Ipilimumab研究的结果不尽如人意，但它确实证明了化疗联合免疫治疗应用于SCLC的可行性。IMpower133研究发现，EP联合Atezolizumab组的中位OS较单纯化疗组长2个月（P=0.007）。根据临床、病理和分子特征选择的所有预先定义的亚组［如性别、年龄、血液肿瘤突变负荷、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、脑转移、肝转移等］在总生存和无进展生存方面的获益也是一致的。可见，在卡铂和依托泊苷中添加Atezolizumab可显著延长SCLC患者的总生存。该联合治疗方案于2019年先后被NCCN指南、FDA批准作为ES-SCLC患者的一线治疗选择。 

CASPIAN研究（一项随机对照的III期临床试验）探讨了Durvalumab联合铂-依托泊苷在ES-SCLC患者一线治疗中的疗效。最新的中期分析结果发现和单纯化疗组（n=269）相比，durvalumab联合铂-依托泊苷（n=268）可显著改善患者的总生存，其危险比为0.73（95%CI:0.59-0.91;P=0.004,7）。Durvalumab联合化疗的毒性也是可接受的，发生导致死亡的不良事件（adverseevents, AEs）较单纯化疗组少。此外，Durvalumab联合EP组的中位OS长达13个月，有望进一步提高SCLC患者的总生存。 

1.2 维持治疗

既往研究表明化疗可以增强肿瘤对免疫治疗的敏感性，而且维持期的患者较疾病进展时具有更好的功能状态。因此，在维持期应用免疫治疗也许更安全有效。 

1.2.1 免疫单药

2018年7月公布了一项有关Pembrolizumab在ES-SCLC维持治疗中作用的单臂II期研究的数据。共纳入了45例广泛期SCLC患者，在他们接受一线铂-依托泊苷化疗后，每3周进行一次Pembrolizumab200 mg静脉内维持治疗。初步结果提示中位PFS只有1.4个月，没有达到预期的主要终点（3个月）。但是，肿瘤基质细胞程序性死亡配体-1（PD-L1）表达阳性的患者可以有长期生存获益，中位OS可达12.8个月。 

1.2.2 免疫双药联合治疗

随机双盲III期试验（CheckMate451）评估了Nivolumab单独或联合Ipilimumab用于ES-SCLC维持治疗的疗效。834例患者按1:1:1随机分配：单药治疗组每2周接受Nivolumab治疗，联合治疗组在完成4个周期的Nivolumab+Ipilimumab后接受Nivolumab单药维持，其余则接受安慰剂作为对照组。在2019年ESMO会议上公布的结果表明：与安慰剂组相比，联合治疗组与单药治疗组的OS均没有明显延长，其风险比分别为0.92（95%CI:0.75-1.12）和0.84（95%CI:0.69-1.02）。 

总之，目前已有结果的探索维持治疗的试验均没有达到主要终点，但是PD-L1表达阳性的患者似乎可以从Pembrolizumab维持治疗中获益。大型临床试验CheckMate451中具有特定标志物的SCLC患者是否也可以获益仍然值得进一步探讨。未来的试验可在具有特定生物标志物的人群中探讨ICIs在维持治疗中的疗效。 

1.3 二线及以上治疗

1.3.1 免疫单药

CheckMate 032试验评估了在病情进展的SCLC患者中应用Nivolumab或Nivolumab联合Ipilimumab治疗的安全性和有效性。起初进行的是非随机队列研究，共纳入216例既往接受过治疗的患者，接受单药Nivolumab（每2周，3mg/kg），或不同组合的Nivolumab+Ipilimumab治疗（1mg/kg+1 mg/kg，1 mg/kg+3 mg/kg或3mg/kg+1 mg/kg）。结果表明，单独使用Nivolumab、Nivo1+Ipi3和Nivo3+Ipi1的客观缓解率（ORR）分别为10%、23%和19%，显示出良好的抗肿瘤活性。随后进行的随机队列研究表明，Nivolumab联合Ipilimumab组的主要终点ORR较Nivolumab单药组显著提高，分别为21.9%和11.6%。但是联合治疗组在长期总生存方面的获益不如单药治疗组：两组的中位OS分别为4.7个月和5.7个月。并且，Nivolumab联合Ipilimumab组AEs的发生率相对更高（37.5%vs 12.9%），但这些毒性都是可接受的。 

CheckMate 331试验（一项III期临床随机对照研究）比较了Nivolumab单药（n=284）与化疗（n=285）用于SCLC患者二线治疗中的疗效。研究共纳入569例在一线化疗后复发/进展的SCLC患者，按1:1的比例随机接受Nivolumab或化疗（拓扑替康或氨柔比星）。2018年ESMO会议上公布了该研究的初步结果，发现Nivolumab组与化疗组两组间的OS没有统计学差异（HR=0.86;95%CI: 0.72-1.04; P=0.11），研究未达到主要观察终点。值得注意的是，在铂耐药SCLC人群中，接受Nivolumab的患者可能有长期生存获益（HR=0.71;95%CI:0.54-0.94）。KEYNOTE - 028试验的SCLC队列探讨了Pembrolizumab用于二线及以上治疗的临床活性和安全性。该队列共招募了24例PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的广泛期SCLC患者。结果表明，所有患者的客观反应率为33%，优于拓扑替康（标准二线治疗）的9%-23%。此外，患者的中位反应持续时间和中位OS分别为19.4个月和9.7个月，展现出临床上有意义的抗肿瘤活性，并且总体耐受性良好。随后，KEYNOTE-158的SCLC队列纳入了更多的人群（107例患者）来探索Pembrolizumab对复发SCLC患者的疗效。中期数据表明，研究的主要终点ORR为18.7%，中位OS为9.1个月，证实了单药Pembrolizumab是SCLC复发患者的一种有效治疗选择。最近的一项研究对这两项临床试验的结果进行合并分析，发现纳入人群中共有83例患者既往接受过二线及以上的治疗，他们的ORR为19.3%，其中约61%的应答者反应持续时间超过18个月。基于这些数据，FDA已经批准Pembrolizumab用于在含铂化疗及至少另一种先前的治疗方案后病情进展的晚期SCLC患者。

类似地，一些临床试验也对抗PD-L1抑制剂在二线治疗中的疗效进行了评估。一项涉及17例复发ES-SCLC患者的Ia期研究发现Atezolizumab具有可耐受的安全性，在疗效和生存方面也取得了令人鼓舞的结果，根据免疫相关反应标准确定的ORR为24%。但令人遗憾的是，随后的IFCT-1603试验没有达到预期的主要终点。2019年5月公布的数据表明，Atezolizumab组和化疗组（拓扑替康或EP重新诱导化疗）在6周时的ORR分别为2.3%和10%。此外，PFS数据也相当令人失望，Atezolizumab组中位PFS明显比化疗组低（1.4个月vs  4.3个月）。

此外，有关Durvalumab在SCLC二线及以上治疗的研究表现出良好的安全性。共21例ES-SCLC患者在疾病进展后每2周接受Durvalumab10 mg/kg治疗，结果显示该方案的毒副作用小，发生的所有免疫相关不良事件均为1级或2级。

 1.3.2 免疫联合化疗

一项II期小队列研究探讨了化疗联合抗程序性死亡受体1（PD-1）药物对难治性ES-SCLC患者的疗效。共26例接受EP化疗后疾病进展的患者被纳入研究，接受6个周期的紫杉醇治疗，并从第二周期开始联用Pembrolizumab。所有患者的ORR为23.1%，中位OS可达9.2个月。该联合治疗方案的毒性是可以接受的，主要不良事件考虑是由化疗引起的。研究还发现中位PFS与PD-L1表达之间无明显关联（P=0.897）。未来需要进一步的研究以确定可能受益于Pembrolizumab联合治疗的患者。

 1.3.3 免疫双药联合治疗

2018年ASCO会议上报告了PD-L1单抗Durvalumab联合抗CTLA-4单抗Tremelimumab二线治疗ES-SCLC的安全性和有效性。这项I期单臂研究中所有患者（n=30）的ORR为13.3%，中位反应持续时间可达18.9个月。并且，研究人员观察到在铂敏感和铂耐药/难治性患者中联合治疗的反应均是持久的。

BALTIC试验也探讨了Durvalumab联合Tremelimumab应用于铂难治/耐药ES-SCLC的初步疗效。21例患者每4周接受Durvalumab联合Tremelimumab治疗，持续4个月，然后从第16周起单独用Durvalumab治疗。截止至2018年2月2日，中位治疗时间约为14周，ORR为9.5%（95%CI:1.17%-30.38%），12周的疾病控制率（DCR）为38.1%，研究中与治疗有关的AEs的发生率约为19%。可见，Durvalumab联合Tremelimumab在难治性复发ES-SCLC中显示出可耐受的安全性，并可以促进抗肿瘤活性。

 1.3.4 免疫联合放疗

放射治疗可以诱导免疫原性细胞死亡、清除耐药细胞，阻止其扩散到胸腔外，因此免疫治疗联合放疗可能是一种有效的治疗方案。一项II 期随机对照研究评估了免疫双联治疗（Tremelimumab+Durvalumab）联合或不联合立体定向放疗治疗复发性SCLC的疗效。研究共纳入17例患者，其中A组有8例患者，每4周接受Tremelimumab（1,500mg）和Durvalumab（75mg）治疗，B组有9例患者，除了接受Tremelimumab和Durvalumab治疗外，还接受了放疗。2019年在ASCO会议上的初步结果表明，两组之间的疗效没有显著差异，但接受放疗联合免疫双联治疗的中位PFS和OS均有改善的趋势。这是目前唯一一项已经有结果的免疫联合放疗治疗SCLC的临床研究。