2018ASN速递 | FGF-23与CKD病情演变和预后评价

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慢性肾脏病患者易发生骨与矿物质代谢异常（CKD-MBD），激活成纤维细胞生长因子23（FGF-23）。研究表明，FGF-23主要来源于成骨细胞和破骨细胞，受血磷、活性维生素D、甲状旁腺激素和Klotho等调节，在维持骨代谢平衡中扮演重要角色。FGF-23不仅参与CKD-MBD 病理过程，影响钙磷代谢，还与Klotho形成Klotho/FGF-23信号轴参与CKD病情演变。本次2018ASN会议上，FGF-23与CKD疾病进展和预后评价的有关报告尤为引人瞩目。

既往研究发现，维生素D及其代谢产物影响FGF-23水平。在CKD患者体内，FGF-23水平不断增加，抑制1,25(OH)2D3，从而导致继发性甲状旁腺功能亢进；高水平PTH可进一步提升FGF-23水平，从而形成恶性循环。2017年Berg等发表的研究结果显示，补充维生素D2可提升24,25(OH)2D3，通过诱导24羟化酶降低25羟D3，提高维生素D代谢产物比值。研究同时发现，维生素D产物比例升高并未影响PTH和FGF-23水平。这一最新研究成果表明，通过维生素D途径控制CKD患者FGF-23水平仍待新的突破。

那么，直接补充钙剂可以打破高FGF-23状态吗？另外一项研究发现，给予患者直接静脉输注钙剂可诱发短期血钙浓度升高，但并未影响FGF-23水平。虽然EVOLVE研究对2900例患者进行二次分析显示，降低血钙或PTH可同时降低FGF-23水平。但是，对CKD/ESRD患者而言，钙结合剂并不能同步降低FGF-23，反而有可能提升FGF-23水平，适得其反。需要指出的是，时至今日，降低CKD和ESRD患者体内FGF-23水平是否具有临床意义，或者说，降至何种程度方能体现临床意义，仍是这一领域最大的困惑。

临床研究发现，CKD患者体内FGF-23和血磷水平均升高，且FGF-23和血磷水平上调与CKD发病率和死亡率呈正相关。饮食和静脉输注磷酸盐可导致血磷蓄积，触发PTH间接导致迟发性FGF-23水平上升；与此相反，大量植物蛋白摄入可下调FGF-23水平。2017年Liabeuf等研究发现，血磷正常的CKD患者体内，尿磷酸/肌酐比值下降，而cFGF-23和血磷水平并无变化。在高血磷CKD患者他体内，cFGF-23并未随醋酸钙水平变化而显著降低。但是，ESRD患者使用司维拉姆等降磷药物后，FGF-23水平随之下降。目前认为，钙磷、离子和炎症等诸多因素均可能参与FGF-23与血磷的相互作用。

Klotho/FGF-23信号轴与

CKD病情演变

FGF-23依赖Klotho信号途径激活FGFRs发挥生物学作用，过高的FGF-23同样依赖Klotho启动病理生理效应。CKD早期阶段，血液和尿液中Klotho减少，伴随血中FGF-23水平升高。这种FGF-23水平变化被视为CKD早期生物学标志。研究表明，Klotho水平降低与CKD进展、血管钙化、心脏纤维化、心脏肥大等密切相关。2018ASN会议上，Mark Danese等报道EVOLVE研究结果证实，Klotho/FGF-23参与CVD发生过程，是CKD 患者和普通人群心血管事件发作和死亡的预测因子。因此，预防Klotho减少，增加内源性Klotho生成，补充外源性Klotho可减少肾脏纤维化，延缓CKD进展，改善CKD-MBD病情，降低心肌病和血管钙化风险，临床意义重大。这方面的相关研究正在深入开展中。

大量临床数据显示，FGF-23浓度随CKD病情进展逐渐升高，CKD-MBD多发生于FGF-23升高之后。目前认为，FGF-23是最早出现的CKD-MBD检测指标。Gutierrez等研究发现，FGF-23水平可预测CKD患者死亡率。通过FGF-23水平评价CKD病情正被逐渐接受。从治疗角度看，利用抗体消耗FGF-23可能增加血管钙化和高磷血症发生率。因此，对于 CKD 患者而言，通过干预措施降低FGF-23水平的同时，仍需要采用司维拉姆等离子结合药物控制钙磷代谢。展望未来，以FGF-23为靶点的CDK综合诊疗策略值得期待。