【原创】王磊：抗病毒治疗的副反应

人物档案

王磊

医学博士，教授、主任医师二级岗，博士研究生导师。山东大学第二医院感染/肝病科主任，山东大学临床医学院学术..委员，山东省医药卫生重点实验室-医学分子肝病学实验室主任。

现任中华医学会肝病学分会全国常务委员，中国医师协会感染科医师分会全国委员，中国药学会药物警戒专业..全国委员，中华医学会全国医疗事故鉴定专家，《中华肝脏病杂志》等10余家杂志编委。主要从事慢性乙肝、丙肝的抗病毒治疗，肝炎病毒基因变异和抗肝炎病毒药品不良反应的临床研究。

承担和参加国家“十一五”、“十二五”病毒性肝炎科技重大专项、国家自然科学基金、山东省科技发展计划攻关项目、山东省自然科学基金等课题。以第一或通讯作者在Journal of Viral Hepatitis、J Gastroenterology and Hepatology、Liver International、《中华肝脏病杂志》、《中华传染病杂志》等杂志发表论文70余篇。 

阿德福韦酯可造成近曲肾小管的损伤，使尿磷不能重吸收而经尿液排泄丢失，导致血磷下降、骨磷动员入血，从而造成骨矿物质减少、骨基质正常的骨软化症，可出现骨痛，严重者可造成骨折而致残。

过去对阿德福韦酯造成的肾脏损伤一直没有关注，是因为它发生比较晚，且我们平常比较注意肾小球的一些指标，而反映肾小管损伤的指标比较少。据我们的观察，低磷血症最早出现的时间大约是在应用阿德福韦酯后15个月，而且以3-8年期间出现较多。所以这是个中长期的副反应，早期不易注意到，用药的时间越长发生的几率越高。

由于用于临床反映肾小管损伤的指标不多，所以现在临床随诊中需要注意血磷的变化。因为血磷在代谢过程中经肾小球滤过，肾小管重吸收，而在阿德福韦酯造成肾小管损伤时，血磷不能重吸收，大量血磷排出，就会出现低磷。

如果出现血磷降低情况，需要再确定一下，如再次血磷检测仍降低，可确定诊断。有条件者，可利用尿液α-1-微球蛋白等反映肾小管功能的指标以相互印证，提高诊断的准确性。

治疗以病因处理为关键，调整抗病毒药物后血磷和肾功即可恢复，但需综合考虑既往抗病毒的用药和耐药史；如不调整抗病毒药物，单纯补磷是起不到效果的。如已出现肾功能的下降，需要根据肌酐清除率调整抗病毒药的剂量。

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初治用阿德福韦酯的患者比较好调整，可换恩替卡韦。

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曾经拉米夫定耐药的患者调整方案较为复杂，因为换用恩替卡韦或替比夫定存在耐药风险，换替诺福韦酯仍存在肾损的问题，可考虑替诺福韦酯加替比夫定，换用替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是理想的选择。

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使用阿德福韦酯没有出现肾脏损伤、疗效也好的患者，可采取两种方案。一是对经济条件相对较差、不太想换药的患者应随肝功定期检测血磷和肾功，发现肾损线索以后及时调整。二是有高危因素的患者，即使没有发生肾脏损伤仍然建议早换药，根据现有研究发现高危因素包括年龄偏大（＞60岁）、肝硬化、高血压、糖尿病。

替诺福韦酯对肾脏影响小，上市应用时间短，我们虽没有在单独应用替诺福韦酯的病例中发现该药物不良反应，但在阿德福韦酯换用替诺福韦酯数例患者中发现了该副作用。如某乙肝肝硬化患者，2006年给予阿德福韦酯，后加拉米夫定，2年前出现骨痛，1年前影像学提示双侧股骨头坏死、血磷降低，于2017年7月停阿德福韦酯和拉米夫定换替诺福韦酯，同时补磷、补钙；但患者骨痛无缓解、继续加重，出现翻身、行走困难，需拄拐行走；于2018年7月入我院已发生严重的范科尼综合征和骨软化症的表现，出现血尿酸、磷钾钙降低，ALP升高，尿a1微球蛋白125.03mg/L（0～12mg/L）、肾性糖尿、尿蛋白，骨密度：严重骨质疏松，T值 -4.7；骨扫描多处骨质代谢增强。

阿德福韦酯/替诺福韦酯相关肾性低磷血症及骨软化症也应受到重视

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