▎药明康德/报道放血、敷大蒜、顶鳄鱼、开脑洞、释放邪灵……你感受这是在搞敬拜活动？不，这其实是医学成长史上一种疾病的治疗体式，它就是偏偏让人头痛的偏头痛。与癌症、传染病等高致死率的疾病对比，偏头痛算不上什么大病，但无论是其畏光、怕声、幻觉、恶心等示意，照样忍不住想撞墙的痛感，频繁发生的偏头痛都称得上是让人生不如死的恶疾。
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[本文来自：www.11jj.com] 据世界卫生组织（WHO）统计，全球每十个人中就有一人饱受偏头痛的熬煎，个中女性患者是男性的三倍。若是是在医学还不蓬勃的古代 ，守候他们的不外乎就是开篇所提到的布满魔幻色彩的“治疗体式”。幸运的是，百年来的医学提高让偏头痛从“邪灵附身”变成了一种可控可防的疾病，使深受其扰的人们获得了匡助。今天药明康德内容团队就将带您回首人类取销迷信的偏头痛疾病攻坚史。
从历史上看，带有抽疼感的头痛是人类最早记录的疾病之一，但在被发现后很长一段时间里，人们对偏头痛的熟悉和治疗多半与迷信慎密相连。
在巫医不分家的古埃及，医生一般会让患者头顶粘土制成的鳄鱼神，并在鳄鱼神的嘴巴中塞满草药，以此向神祈祷缓解病痛。在医学先贤辈出的古希腊，希波克拉底首次将视觉障碍和恶心呕吐等症状与偏头痛关系到一路，但他由此提出的病因——胃气上袭入脑，并没有让人们离实情更近一步。到了惊悚医疗盛行的中世纪，从放血、开颅到在太阳穴瘦语上敷大蒜，更多闻所未闻的体式被用于偏头痛的治疗。
▲《掏出疯狂之石》，荷兰画家Hieronymus Bosch（1450-1516年）绘（图片起原：Hieronymus Bosch [Public domain]）
人们对偏头痛熟悉的转折肇端于17世纪。1664年，现代神经学之父、颅脑解剖的奠基人托马斯·威利斯（Thomas Willis）医生视察到偏头痛经常始于神经末梢的抽搐，因而提出了偏头痛的血管学假说，认为是血管舒张刺激神经造成了头痛。这一假说基于详实的解剖学证据，很快获得了多数人的青睐。
▲托马斯·威利斯医生（图片起原：参考资料[2]）
可没过多久，学术地位方兴日盛的威利斯医生就遭遇挑战。一方面，挑战者们认为血管学假说难以注释常陪同头痛展现的诸多前兆回响，如视觉障碍、恶心呕吐等；另一方面，跟着研究的深入，人们发现有些偏头痛并不发生在血管供给区，这成为偏头痛血管学假说的硬伤。
爱德华·利文（Edward Living）医生是偏头痛血管学假说的浩瀚挑战者之一，与威利斯医生不合，他试图从神经学角度出发，注释偏头痛发生的原因。利文医生在治疗偏头痛患者的过程中发现，这些患者在头痛发生时常伴有视觉障碍和恶心呕吐等前兆回响，而这些前兆回响正好受到丘脑和迷走神经等的影响。由此他提出“神经风暴”的理论，认为源发性神经混乱才是造成偏头痛的首要原因。
▲爱德华·利文在1873年揭橥的“论头痛”一文中提出了与偏头痛血管学假说迥然不同的概念（图片起原：参考资料[1]）
遗憾的是，在后续的研究中人们发现偏头痛的前兆回响并不是由丘脑和迷走神经等触发的，而是受到更复杂的中枢神经活动的影响，这样看来神经源假说也不完美。有关偏头痛病因的研究再次陷入了僵局。
之后百年，在索求病因上没有打破的科学家们，把热情投入到了对偏头痛的治疗中。事与愿违的是，从用铁条灼烧到用电刺激，早期浩瀚应对偏头痛的手段，在现在看来，很难说事实是对患者的治疗照样熬煎。这样的困境一贯持续到历史上第一款偏头痛药物麦角胺的展现。
“每一种药都是伪装的毒，每一种毒或许都是化了妆的药。”这句话用来形容麦角胺再适合不过了。在被星散出来加以药用之前，它的原身是一种寄生在黑麦上的麦角菌，曾是笼盖在中世纪欧洲上空的消亡暗影。极致的幻觉、不由自立的抽筋，造成妇女堕胎、肢体坏死甚至是消亡……历史上不乏误食麦角菌而中毒的记载。
▲荷兰画家彼得·勃鲁盖尔于1568年创作的《乞丐们》 现存于法国卢浮宫，用以描述在“麦角中毒”肆虐的中世纪，幸存者们乞讨为生的凄凉生活（图片起原：Pieter Bruegel the Elder [Public domain]）
到了18世纪中后期，跟着面粉工业的改善和成长，黑麦中激发这一切的祸首祸首麦角菌逐渐被人们所熟悉。科学家发现麦角菌具有促进血管收缩、肌肉痉挛、麻木神经的浸染。1868年，英国医生率先介绍将麦角菌作为血管收缩剂用于偏头痛的治疗，随后这个疗法在欧洲受到认可并被写入教科书。
20世纪30年月末，一篇公斥地表的论文描述了酒石酸麦角胺（一种从麦角菌中提取的有效化合物）的药用究竟，更进一步巩固了之前的熟悉。虽然麦角胺类药物有一系列副浸染（包括呕吐和药物依靠），但它切实让患有偏头痛的患者不再头疼。
▲1938年格雷厄姆和沃尔夫关于酒石酸麦角胺治疗后颞动脉脉动幅值与头痛强度的关系研究（图片起原：参考资料[8]）
麦角胺类药物的起效，让偏头痛的血管学假说备受认可，大多数医生都认为把握好血管的收缩和舒张是治疗这种疾病的关键。基于这样的熟悉，上世纪后半叶，首款专用于偏头痛治疗的曲坦类药物降生了。
与麦角胺类药物对比，曲坦类药物具有高选择性，仅针对收缩脑部血管。经由激活血清素（一种强血管收缩剂），促进血管收缩缓解偏头痛症状，避免了麦角胺类药物使用中或许发生的副浸染，成为发病患者治疗偏头痛的首选。在对133项曲坦类药物的深入查询研究中发现，这类药物在2小时内可以缓解42%到76%患者的头痛问题。后续的研究还发现，曲坦类药物不单是一种血管舒张剂，照样一种神经递质，它可以按捺大脑中疼痛旗子的传递。
若是说曲坦类药物的降生是按图索骥，那接下来这类药物的起效，则堪称是偏头痛治疗史上的歪打正着。上世纪70年月，陆续有多少患有偏头痛的心脏病患者向医生反映，他们用来缓解心跳加速的β受体阻滞剂同时也降低了偏头痛的发生频率。接管癫痫和抑郁症治疗的偏头痛患者，以及接管肉毒杆菌打针整形的患者也申报说偏头痛症状缓解了。
这一神奇的现象引起了医生们的关注，他们一边忙着为偏头痛患者开出“借来的”药物处方，一边迫在眉睫起头了对这些药物的研究。最终他们诧异地发现这些药物可以从不合的层面浸染于大脑和脑干，降低大脑皮层和疼痛传导通路的兴奋性。
后来，FDA先后核准了五种与此有关的药物用于偏头痛的治疗。尽管在临床应用中，药物本身只对45%摆布的病例有效，而且还陪同一系列副浸染，但这一神奇的发现给科学家带来了匹敌偏头痛的新思路——从阻断疼痛旗子脱手预防偏头痛。
加州大学旧金山分校（UCSF）的彼得·戈德比（Peter Goadsby）教授是偏头痛领域的专家，以前三十年，他都专注于索求预防偏头痛的良方。为了杀青这个方针，他钻研了三叉神经系统，在此之前人们已经知道这个神经系统是大脑中首要的疼痛通路。动物实验表明，在三叉神经系统中，过度活跃的细胞会对外界刺激做出回响，释放出传导疼痛旗子和导致偏头痛症状的化学物质。
戈德比教授视察到，偏头痛患者的血液中有一种叫降钙素基因相关肽（CGRP）物质的表达水平很高。进一步研究后发现，这是一种神经递质，具有启动、调节、传递偏头痛旗子和增加中枢神经敏感性的浸染。当头痛发生时，CGRP由神经传导路径上的一个神经细胞释放，再慢慢激活下一个神经细胞，试验表明向偏头痛患者打针CGRP会诱导偏头痛的发生。
▲CGRP会导致偏头痛（图片起原：Molecular Medicine）
遵循这个思路，科学家们考试经由靶向CGRP受体，阻断疼痛传导，来预防偏头痛。令人兴奋的是，这个考试获得了成功！在一项研究中，首款获批上市的CGRP药物Aimovig（erenumab-aooe） 使跨越四分之一接管治疗的患者偏头痛发生天数削减了50%，甚至更多。
CGRP通路的发现和验证开创了预防偏头痛的新机制。国际头痛协会主席、梅奥诊所的神经科学家大卫·多迪克（David Dodick）认为CGRP是迄今发现的匹敌偏头痛的最佳靶标之一。迄今为止，FDA已经核准了三款靶向CGRP本身或其受体的抗体新药，包括：诺华（Novartis）和安进（Amgen）合营斥地的Aimovig（erenumab-aooe）、梯瓦（Teva）的Ajovy（fremanezumab-vfrm），以及礼来（Eli Lilly）的Emgality（galcanezumab-gnlm），它们均在预防偏头痛发生和削减头痛发生天数上带来显著疗效。
近年来，偏头痛领域的药物研发正在变得越来越火热。就在前不久，FDA核准礼来5-HT1F受体打动剂Reyvow（lasmiditan）片剂上市。Reyvow是近二十年来上市的首款针对血清素的“地坦”类药物，与今朝主流治疗偏头痛的曲坦类药物对比，Reyvow具有奇异的浸染机制，在缓解偏头痛的同时不会造成血管收缩，知足了偏头痛患者未竟的医疗需求。
▲Lasmiditan分子组织式（图片起原：Anypodetos [public domain]）
然而，当我们为新疗法感应兴奋之余，也不克忽视偏头痛所带来的依然繁重的肩负。据统计，全世界局限内数以亿计的患者正在遭遇偏头痛的困扰，大量患者因偏头痛而影响工作、进修和生活。与此同时，偏头痛也造成了极大的社会和医疗肩负，在美国员工每年因偏头痛请假天数约为1.13亿天，间接造成损失高达130亿美元。
我们庆幸现代医疗为偏头痛带来了科学的药物和疗法，但偏头痛领域仍然存在好多未解之谜和为知足的医疗需求去索乞降研究，我们等待着人类彻底解脱偏头痛的那一天早日到来。
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