周末文摘 | 我国中成药说明书现状、存在问题及对策建议

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侯鸿军,王莉,李兴民,林蓉*.我国中成药诠释书现状、存在问题及对策建议[J].中国食品药品监管.2020.02(193):32-39.



摘   要


经由对原国度食品药品看管治理总局的国产药品数据库以及其他相关的数据库(截止2018 年)进行周全检索,对9629 个中成药产品所涉及的药材品种、剂型、处方组成以及用药局限的现状作了总体介绍,其次经由对今朝我国部门中成药产品诠释书的功能主治、不良回响、留意事项等进行了理会讨论,发现普及存在简练化、缺项比率高、信息不完美、表述不规范等问题。本文建议应经由中成药上市后跟踪收集临床应用资料即时修订诠释书。建议监管部门络续发布或修订诠释书相关司司法例,匡助或强制企业明确改削流程实时限。在修订司司法例中可借鉴FDA 等对药品诠释书的治理体式、治理理念和治理规范,为我国中成药诠释书的规范化供给参考。



关键词


中成药;诠释书;处方信息;治理律例





诠释书可以说是对药品“身份”的介绍,是表达该产品药物研究事实和结论的首要手艺资料。诠释书的信息真实,是药品安然的生命线。它不单供患者阅读,还要求医生、配药师在诠释书的规定下指导患者用药,可见其首要性。是以,世界各国均把它置于律例的治理下,对其内容的撰写有严峻的要乞降规定,我国也陆续出台了一些关于规范诠释书的律例性要乞降规定,如《药品诠释书和标签治理规定》《中药、天然药物处方药诠释书撰写指导原则》等,可见国度对药品诠释书规范撰写的正视。本文讨论我国中成药诠释书的相关景遇。


我国中成药品种现状


我国中成药品种繁多。现凭证原国度食品药品看管治理总局(CFDA)国产药品数据库[1]、《新编国度中成药》( 第2 版)[2] 以及其他相关数据库统计[3],截止2018 岁尾,我国中成药批文共59 270 个,涉及2856 家企业,制剂品种9629 个(非处方药4321个, 处方药5308 个, 拜别占比44.88% 和55.12%),个中371 个收录于2012 年版《国度根本药物目录》,2126 个收录于2017 年版《国度医保目录》。这些浩荡的品种共使用药材2653 种,涉及植物药、动物药、矿物药等,见表1。



中国上市中成药品种颇多,剂型多样。据统计在9629 个品种中,涉及各类剂型达42 种,个中使用频率最高的前5 名见表2。



在9629 个中成药产品中,每个产品所用中药材味数不同也很大, 有些无法查询处方药味信息,可查的有8490 个品种,占比88.17%。处方组成药味最多高达140 味,起码1 味,平均38.09 味。药味在15 味以内的前5 名占比景遇见表3。



药味多的中成药,对它的治疗局限和药物质量把握无疑增加了很大的难度。9623 个(其他6个不详,未进入统计)中成药品种按内科用药、妇科用药、骨伤科用药等8 个主类(含70 个亚类)分布,具体景遇见表4。



在9629 个中成药品种中,1998 年以前的中成药,都由卫生部门审批(仿制药由原省卫生厅审批,新药由原卫生部药政部门审批)上市,受当时监管和研发理念的影响,最初核准时大部门并未进行过规范的双盲随机对照临床试验或系统收集过相关信息。2002 年地标升国标成为国药准字号,这部门产品的诠释书保留了正本简练化的面貌。1998 年国度药品看管治理局正式成立,发布了有关律例,涉及对诠释书撰写的要求,但企业以及研发单元单子受传统撰写诠释书模式的影响,在较长时间内仍难以达到律例的要求,造成中成药诠释书内容参差不齐。尽管近年有些中成药产品诠释书做了多次改削,但信息量仍不足,存在问题较多,值得进一步在这方面增加和正视。


关于中成药命名,2017 年11月28 日,《总局关于发布中成药通用名称命名手艺指导原则的通知》(2017 年第188 号)在附件《中成药通用名称命名手艺指导原则》的根本原则中强调:“不应采用强调、自夸、不切实际的用语。如:强力、速效、御制、秘制以及灵、宝、精等(名称中含药材名全称及中医术语的除外)。”但到今朝,有些中成药仍未更正。命名的根本原则中包括:“名称中应明确剂型,且剂型应放在名称最后。”可是有些应用古方的传统习惯,中成药命名时并未明确剂型,如“龟龄集”,尽管该产品今朝已有丸、散、胶囊等诸多剂型,但大多在外标签、诠释书都不写剂型,该诠释书改削了3 次(2006 年8 月25 日、2010 年9 月20 日、2014年6 月3 日),问题以及具体项目中的【名称】都是“龟龄集”3个字。


总之,今进取市的中成药产品命名不规范景遇较严重,是以,往后规范中成药命名是整肃通顺行业的首要一步,必需严峻执行行业规范。




中成药诠释书普及存在的问题

(一)功能主治


今朝中成药产品诠释书对功能主治的界定体式有两种:一种是用纯中医药学科说话表述;另一种是应用中西医两种学科说话进行表述。但普及界定局限过于宽泛,治疗出力点不明确。如某祛痰止咳胶囊,由7 味中药组成,【功能主治】为“健脾燥湿,祛痰止咳。首要用于慢性支气管炎及支气管炎合并肺气肿,肺芥蒂所引起的痰多、咳嗽、喘息等症。”功能用中医学科说话表述,主治全用西医病名,假若不在病名后加统一的中医证型,就很难找到其合营切入点。中医治疗支气管炎有寒热之分,寒者舌淡红苔白,痰稀薄色白,热者舌红苔黄,痰多黏稠色黄,治则前者以温肺化痰为主,后者则以清肺热、祛痰为主,用药应是截然相反的。


此外,还存在中西病名同用景遇。如某治疗皮肤病的胶囊,由6 味中药组成,内服。【功能主治】为“疏散风热,活血化瘀。用于黄褐斑、酒渣、粉刺。”黄褐斑为西医病名,相当于中医的“肝斑”(又称黧黑斑);酒渣为中医病名,但不规范,应为“酒渣鼻”或“酒皶鼻”,相当于西医的玫瑰痤疮;粉刺也是中医病名,相当于西医的痤疮。仅写3 个病名,且病名也不规范, 无证型和症状等。


有些中成药诠释书功能界定与处方不符;“证见”“症见”混用,尤其症状描述中西医名词相混,虽然可以中西医学科说话连络表述,但要把中西医理论交融贯通,达到科学、严谨才行。有学者对9629 个品种的【功能主治】进行了理会,发现7464 个品种(占比77.52%)使用中西医连络多种主治分类。如某治疗冠芥蒂的滴丸,【功能主治】为“益气活血,通络止痛。用于冠芥蒂不乱型劳顿性心绞痛,中医辨证气虚血瘀证,症见胸痛胸闷,心悸气短,神倦乏力。”同时使用中医证型与现代医学疾病分类和分型,对医生和患者准确用药造成必然难度[4]。又如某治疗痛经的中成药胶囊,【功能主治】为“行气活血,祛瘀止痛。用于气滞血瘀型痛经。症见小腹胀痛,拒按,经色紫暗,夹有血块,初经不畅;同时可见头痛、头晕、背痛、乳房胀痛,易怒、焦虑、抑郁、情绪不稳、性欲改变、乏力等症。”在表述症状中,前半部门为中医名词,后半部门为西医名词,中西症状用语常意义内涵不合,易造成患者对药品使用及适应证判断错误,从而导致错误理用药。


(二)用法用量


用法用量阐述明确,对保证用药疗效、削减不良回响等有首要意义。但中成药中的口服药【用法用量】多半是:“口服,一次× 粒(片、丸),一日× 次”等,占90% 以上[3]。也有具体点的,增加了服用若干天为一个疗程,但也存在一个问题,这一个疗程服完了,病还没有好,距离多长时间再服第二个疗程?第二个疗程要不要调整用量?停药时代都应做哪些安然性搜检?多半没有交卸。这方面应向大多数化学药品诠释书规范模式进修。


如某降糖胶囊,首要成分13味,以益气养阴,降血糖为主。【用法用量】为“口服。一次4 ~ 6 粒,一日3 次。”没有诠释假若血糖不降要不要加量,加若干等内容。


举两例化学药品降糖药的阐述。盐酸二甲双胍【用法用量】为“口服,餐前半小时服用,成人起头每次0.25g,每日2 ~ 3 次,往后凭证血糖和尿糖景遇调整剂量,每日最大剂量不跨越2g,或遵医嘱。”阿卡波糖【用法用量】为“用餐前马上整片吞服或与前几口食物一路咀嚼服用,剂量因人而异。一般介绍剂量为:肇端剂量每次50mg,每日3 次,往后逐渐增加至每次0.1g,每日3次;个别景遇下,可增至每次0.2g,每日3 次。或遵医嘱。”


盐酸二甲双胍和阿卡波糖都是治疗糖尿病的“老药”,诠释书较后来上市的新产品相对简练,但依然值得中成药参考。


(三)不良回响


中成药【不良回响】标识最多的是“尚不明确”,即为缺项。在2015 年以前中成药诠释书【不良回响】为“ 尚不明确” 的占90% 以上[3],后来国度加大了对这方面的监管,督促不良回响在药品诠释书中的标识,但为数不多,好多药企认为滋补性药品根本没有不良回响,所以不作进一步标识。而化学药品对一些很稍微的不良回响都邑加以提醒,如善存银片(现名为多维元素片,OTC)由多种维生素和微量元素组成,在【不良回响】中提醒“偶见胃部不适”。


我国古代医学家在应用中药时,对一些藐小的不良回响也经常予以提醒。现在有些中成药产品恰是历史上用了千百年的经典方剂,上市时甚至剂型都没有改变,前人在著作中已说起它的不良回响,但我们的产品仍然是“尚不明确”。如某常用的滋阴补肾中成药,历代著作均在方后提醒:“ 多味厚滋腻之品,久服滞气碍脾。”即该方中有几味药性滋腻,随意影响消化功能,消化功能不好的人应少服。中医本身就是经验医学,经由上千年的应用得出结论无疑是有首要的参考价钱。


有些是近代医学家的经验方或现代实验室研究经临床试验而推出的产品,若认为它的不良回响还不克完全必然,暂用“尚不明确”,或情有可原,但上市后应积极收集各方面应用信息,包括不良回响。有些商家已收集到大量不良回响(且已有报道),但怕影响发卖,在修订诠释书时仍保留“尚不明确”。如某治疗关节疾病危险的胶囊2007 年上市,方中有“大毒”药材,但其【不良回响】为“尚不明确”;2012 年修订诠释书后该项仍为“尚不明确”,后来国度监测系统出示了该药的好多不良回响,如恶心、呕吐、胃腹胀痛、口舌麻木、血压升高、过敏回响、发烧胸闷等。在国度监测系统压力下,厂家在2015 年修订诠释书时,才参预了以上不良回响内容。


2015 年原国度食品药品看管治理总局要求对含有有毒药材的中成药诠释书进行了修订,大多去掉了“尚不明确”的说话,而参预了监测到的不良回响,但书写多不规范。如某含有胆南星、制川乌、制草乌等有毒药材的中成药,在2006 年上市时【不良回响】一贯是“ 尚不明确”,2015 年第三次修订【不良回响】才作废了“尚不明确”,但表述仍恍惚:“舌、四肢或全身发麻,恶心呕吐, 焦躁不安, 皮下苍白,心慌气短,心率迟缓,心律混乱,血压下降。严重者可展现晕厥、惊厥、梗塞、呼吸住手。”药物使用诠释书上所列的不良回响,不是每个人都邑发生,所以应先阐述按规定量服用时或许展现的不适症状(且应标出是个别人照样一部门人群,或标出发生率);若服用量稍大或许会展现×××,服用量过大或许会展现×××,服用时间较长或许会展现×××。该产品上述部门不良回响,也可以说是严重的不良事件,假若它的发生率高,产品就失去了上市的价钱,也就是说风险大于获益。所以这段表述缺乏用药量、时间与不良回响的关系,以及人群发生的概率等。


(四)禁忌与留意事项


以前好多产品诠释书对【禁忌】与【留意事项】这两项也是“缺项”“尚不明确”或偶有在【禁忌】项下写“妊妇禁用”。其实【禁忌】与【留意事项】包含的内容多少,尤其后者。【禁忌】要强调:①过敏人群慎用或禁用;②岁数与该产品的关系,儿童、老年人宜用否;③某些疾病与该药应用的关系,如该产品是降压药,低血压患者是否禁用,或该药成分有麻黄、甘草等光鲜升压的药材,高血压患者是否禁用或慎用等,都应考虑予以注明。


近年研究发现部门中成药对肝、肾有必然损害。除国度发布的有大毒药材外,好多常用药也有问题,如大黄,国内外学术刊物较多地报道了大黄素及其蒽醌类化合物的肾毒性和致癌性[5]。仙鹤草具有收敛止血浸染,妇科月经不调处方中多参预,但现代药理研究证实仙鹤草的有效成分鹤草酚有毒性,首要示意在胃肠道及神经系统回响,实验室研究应用较大剂量可使家犬双目失明,病理视察也证实了上述损害[6]。苍耳子通窍止痛,鼻窦炎处方中常用,但过量服用随意中毒,与其含毒性蛋白有关,常损害肝、心、肾等内脏实质细胞。苍耳子中毒,多是因为呼吸及轮回衰竭或展现肝晕厥而迅速消亡[7]。何首乌的毒性和不良回响首要示意为肝损害,毒性成分同样为药效成分——蒽醌类,如大黄素、大黄酸、大黄素甲醚等,近光阴降床上屡见何首乌引起肝脏损害的报道[8]。细辛剂量过大有恶心回响,挥发油中的黄樟醚有肝肾毒性,且是致癌物质,中成药含此成分者,不宜耐久服用[9]。槟榔已经证实或许致癌,首要致癌成分为槟榔素、生物碱[10]


以上列举的中药,在好多中成药中都含有。因而,【留意事项】中首先要对某些产品的安然性进行强调,如有些中成药成分多,且应用时间跨越3 周,或需一再应用,如治疗心血管疾病、风湿关节类疾病、慢性肠胃疾病的中成药应在【留意事项】中提出按期做血常规、肝肾功能搜检,需要时也应做心电图搜检。可是大部门诠释书很少说起这些安然性搜检。如某治疗风湿性关节痛为主的胶囊(成分20 多种),首要成分为有大毒药材,其他几味辅助药材也都有不合水平的小毒,诠释书修订了3 次,前两次在【留意事项】强调了“按诠释书服用量服用,不要久服。”比来一次2015 年修订【留意事项】又增加了3 条:展现一些不良症状要多饮水或遵医嘱;不要和某化学药品同用;不要和某中成药同用。此次修订有了很大进步,但始终没有提醒患者按期做血常规、肝肾功能、心电图等安然性搜检。因该药是或许耐久应用的,所以按期做安然性搜检是很有需要的。


除此之外,诠释书应提醒给患者的内容还多少,但多被忽视。如展现稍微的不良回响时首先是停药照样一向药,对较重的回响是马上就医照样先自行处理后凭证景遇决意就医;本品较长时间应用有没有依靠性;与化学药品或其他中成药配伍应留意的事项;对稀奇人群如妊妇、哺乳期妇女、儿童、老年人若何应用,是禁用、慎用照样可用, 要留意哪些方面等。


(五)其他


原国度食品药品看管治理局2006 年发布的《中药、天然药物处方药诠释书撰写指导原则》中提出对“药理毒理”“临床试验”等也应列项介绍,近年已有部门诠释书在修订时参预了这方面内容,但大部门只参预了“药理毒理”,而未参预“临床试验”。



几点建议


中成药作为一种关系人民健康的稀奇商品,其诠释书无疑是传达该药品效益和风险信息的首要资料,是指导医生、配药师和患者临床合理用药的首要依据。药品诠释书的科学规范、准确与否,直接关系到公家的生命安然。凭证我国中成药诠释书以上存在的问题,提出几点建议。


(一)促进中成药诠释书的修订治理,完美相关司司法例


关于规范诠释书,已有相关文件如2006 年的《药品诠释书和标签治理规定》(局令第24 呼吁)等,但因为对这方面文件缺乏细则解析和讨论研究,因而对企业在修订诠释书方面指导力度不足,加之我国中成药诠释书内容多半是上市前研究所获信息,后虽经一再“改削”,但因被以往“版本模式”“熟悉理念”所束缚,所以几十年来内容改变甚少,影响了中成药在防治疾病方面施展更大的浸染。因而建议严峻按照新修订《药品治理法》以及相关的更具体的律例如《药品诠释书和标签治理规定》要求企业规范诠释书,并凭证所获风险信息,主动、实时、持续所在窜中成药产品诠释书。


(二)国度相关治理机构应对原有上市的中成药诠释书分批进行修订和限时放置


我国中成药品种浩瀚,接近万种,有以古代经方加传统工艺和原剂型(膏、丹、丸、散)上市的产品,也有以经方或现代经验方为底细,用现代工艺进行斥地,剂型多样,如片剂、胶囊、软胶囊、缓释剂甚至打针液等,还有经实验室筛选研究斥地的产品(包括中西医连络)。因为斥地途径较多,传统与现代并存,造成诠释书中西医说话在表述上的难度和复杂性。因而建议监管机构制订规范的诠释书指南,在形式、组织、内容等方面出台详尽的诠释书名堂以及规范用语,促进中西医之间的沟通和有机的连络,达到相符科学性、常识性、准确性和实时性。监管机构在协调整说书修订司司法例时应加大力度,或参预强制法子,明确改削流程实时限。


(三)借鉴西方国度药品诠释书治理体式,促进我国中成药诠释书规范化


美国现行药品诠释书相关司法首要包括《联邦食品药品和化妆品法案》(Federal Food,Drugand Cosmetic Act,FDCA)、《食品药品治理法批改案》(FDAAA)等。个中,美国在律例中提出的药品标识(labeling)是一个广义的概念。药品诠释书(packageinsert), 又称药品的处方信息(prescribing information)、使用指导(direction use) 等, 属于药品标识的一部门。个中对人用处方药和生物制品诠释书要求稀奇严峻,如强调整说书必需以人体试验数据为底细。此外,为保证药品诠释书实用规范,FDA 还出台了一系列不具司法强制性的行业指南。这些指南几乎包括认识说书的各个项目,对美国处方药诠释书供给原则性框架和建议,具体指导诠释书各部门的名堂和内容,既能确保不致漏掉安然有效性资料, 又能使资料清楚易懂, 对削减药品警示缺陷具有首要意义。


美国对药品诠释书修订治理很具体。如提出药品上市后,申请人仍负有查询并申报任何药物相关不良事件的责任,并且必需按期提交任何或许影响FDA 对药品标识安然性、有效性判断的信息,以便实施修订诠释书、标签等风险过问法子。美国药品诠释书的修订治理首要集中于《食品药品治理法批改案》,规定药品诠释书的常规修订轨范。历次修订后,申请人在新版药品诠释书最新重大修订中标注换取的信息,重点提醒公家更新的首要内容。除了适时更新首要信息,FDA 修订诠释书还会对名堂进行从新排列和整改,使内容更具逻辑,增加可读性。


美国药品诠释书治理的重点在于对诠释书形式和内容的规范。FDA 规定诠释书组织包括专业诠释书和用药指导两个板块。专业诠释书针对医疗保健专业人士设计,共分为3 个部门:处方信息摘要(highlights of prescribinginformation)、完整处方信息目录(full prescribing information :contents)和完整处方信息(fullprescribing information,FPI)。第一部门处方信息摘要包含医疗保健专业人士最常涉及的重点提醒信息,包括限制声明、药品名称、 FDA 最初核准日期、黑框警告、最新重大修订、用法用量等13 项内容。第二部门完整处方信息目录列出问题和次级问题目录,便于医疗保健专业人士检索查询。第三部门是篇幅最大的完整处方信息,包括安然有效使用该药品的具体内容,如适应证、用法用量、剂量规格等15 个项目。而用药指导针对患者编写,常日与处方药一同发放给患者,经由患者能够懂得的形式和说话传递药品信息,降低诠释书的阅读难度。处方药诠释书均需遵循规定设计发行。处方药专业诠释书用语常识化、专业化,用语严谨,科学性强,避免用语不严谨的非明确术语。例如,“耐受精巧”一词,没有响应参数,属于恍惚主观的判断;“罕有、不常见和常见”相同词汇,没有供给不良回响发生频率和有参考价钱的资料。


非处方药在美国又称为柜台发售药品(over the counterdrug,OTC),系指不需医生处方,消费者可以自行判断、购置和使用的药品。因为非处方药直接面向公家进行发卖, 所以对OTC诠释书又有好多规范要求,强调非处方药诠释书的可读性研究,OTC 药品实际使用研究和(非用药)消费者非处方药品诠释书懂得力研究的评估成为审核 OTC 诠释书是否合规的首要指标。


以上仅节略谈了一下美国在药品诠释书方面的规范治理和要求,为我们进一步修订诠释书制订律例司法供给借鉴。


总之,药品诠释书是指导临床合理用药的首要依据,是反映药品安然有效性信息的首要载体。耐久以来,我国在中成药诠释书撰写方面陆续也出台了一些司司法例,有不少中成药诠释书做了多次修订,补充内容,雄厚信息量,但总的问题照样“简练化”,信息量不足。究其原因,一是主管部门要求还不足严,缺乏强制企业负责改削诠释书的法子和力度;二是企业隐瞒某些药品风险,怕影响药品发卖和使用,因而展现了“ 三不明确” 诠释书, 即【禁忌】【不良回响】【留意事项】均耐久标识为“尚不明确”,也就是“缺项”。实际上,只有药品诠释书完整展现药品风险效益信息,患者用药安然才能够获得保障。修订《药品治理法》及相关司司法例文件,强化药品标识治理,对规范药品市场具有首要意义。药品生产企业不克“市场短视”,应本着始终为产品负责的原则,抱着科学、规范、准确的立场,主动改削诠释书的内容,造福民众。



第一作者简介

侯鸿军,硕士,陕西省药品看管治理局药品生产监管处处长。专业倾向:药物理会学专业药事治理研究倾向


通信作者简介

林蓉,博士,西安交通大学医学部,教授,博士生导师。专业倾向:新药斥地与研究


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