妊娠+糖尿病如何选择长效胰岛素类似物，这些你需要知道！

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前 言

[原文来自：www.11jj.com]

关于妊娠期高血糖管理的探索，临床上从未停止脚步。早在1989年，世卫组织（WHO）和国际糖尿病联盟（IDF）就联合提出[1]：要使糖尿病患者的妊娠结局接近非糖尿病人群。然而20多年后，有人汇总了12项基于妊娠人群的研究[2]，发现糖尿病患者的不良妊娠结局发生风险仍是普通人群的2~5倍，妊娠期高血糖的有效管理任重而道远。

[原文来自：www.11jj.com]


胰岛素是孕期控制血糖的药物首选，但在长期实践中发现：短效人胰岛素须餐前30 min皮下注射，0.5~1 h起效，2~4 h达峰，持续6~8 h，达峰滞后性导致部分患者餐后血糖控制欠佳，还可能引起下一餐前低血糖；中效人胰岛素（NPH）注射后1~2 h起效，6~8 h达峰，作用持续12~18 h，但仍有峰值，可能引发夜间低血糖。庆幸的是，不少胰岛素类似物，尤其是长效胰岛素类似物在妊娠期高血糖的安全性和有效性逐步得到证实，为妊娠期高血糖患者带来福音。但是这些长效胰岛素类似物在妊娠高血糖的使用是有区别的，今天我们就来聊一聊这个区别在哪里。


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妊娠+糖尿病如何选择长效胰岛素类似物，这些你需要知道！ 各种胰岛素的FDA妊娠分级[3]（表1）


表1. 胰岛素FDA妊娠分级

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通常认为，妊娠分级为B类的药物用于孕期是安全的，C类药物则需谨慎给药。可以看到，长效胰岛素类似物中目前只有地特胰岛素属于B类，也就说妊娠期只能选择地特胰岛素这一种长效胰岛素类似物。

妊娠+糖尿病如何选择长效胰岛素类似物，这些你需要知道！ 那国内外指南是怎么说的呢？

表2. 国内外指南对于妊娠期使用胰岛素的推荐

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从表2可以看出，地特胰岛素在妊娠期的使用已得到国内外的普遍认可，其推荐理由主要源于2012年的一项大型全球多国家、多中心、前瞻性、随机对照、开放平行、非劣效研究[9]。该研究将310例计划妊娠或孕8~12周的T1DM孕妇随机分为两组，分别接受地特胰岛素，以及NPH+门冬胰岛素治疗。结果显示，孕36周两组HbA1c水平相当（6.27% vs. 6.33%），地特胰岛素组血糖达标率（HbA1c≤6.0%）更高（41% vs. 32%）、空腹血糖水平更佳（P=0.017），其他安全性数据两组类似。这项研究使地特胰岛素于2013年经FDA批准获得孕期适应证。

妊娠+糖尿病如何选择长效胰岛素类似物，这些你需要知道！  甘精胰岛素也是临床常用的长效胰岛素类似物，为什么不推荐孕期使用？

这要从一波三折的胰岛素类似物致癌风波说起！


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其实，甘精胰岛素的雏形和地特胰岛素都由同一家公司所研发。该公司在人胰岛素A链进行结构修饰得到甘精胰岛素雏形，发现其延长作用时间的机制是靠皮下注射形成结晶沉淀，延缓吸收，这样可能会给患者带来痛苦（注射痛），因而放弃研发转而研制同样具有长效作用的地特胰岛素；甘精胰岛素雏形则被另一家公司接手，在B链进行了结构修饰，得到了目前上市的甘精胰岛素。然而研发过程中还发现，甘精胰岛素有促进有丝分裂的可能（致癌），只是尚未在人体中发现类似情况，因此甘精胰岛素上市后，业界围绕“胰岛素类似物致癌”这个话题争论不休。

2009年，一系列研究报道了甘精胰岛素与肿瘤风险的相关性，其中一项研究[10]跟踪了瑞典114 841例2005/7/1~2005/12/31接受过胰岛素治疗的女性，统计了她们在2006/1/1~2007/12/31的乳腺癌发病率，结果显示，单独使用甘精胰岛素者相比于使用其他种类胰岛素者，乳腺癌发病率更高。

但是，随后的多项回顾性研究并未发现上述情况。因此2011年美国食品药品监督管理局（FDA）发表声明称，医生应当继续处方甘精胰岛素；2012年美国糖尿病协会（ADA）表示，甘精胰岛素不会增加肿瘤风险；2013年欧洲医药局（EMEA）也宣称，甘精胰岛素不会增大癌症风险。

然而此间，争论并没有停止！

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2017年9月发表的一篇队列研究[11]，对英国临床实践研究数据库（CPRD）中2002/9/1~2012/12/31接受过长效胰岛素类似物（甘精胰岛素、地特胰岛素）或NPH治疗的22 395例≥40岁T2DM女性患者进行随访，直至2015年2月或诊断乳腺癌为止。结果发现甘精胰岛素与NPH相比：乳腺癌风险增加44%；治疗≥5年，乳腺癌风险增加123%，处方＞30次，风险增加129%；既往胰岛素使用者，风险增加53%，但是新使用者风险不高。地特胰岛素与中效胰岛素相比，乳腺癌风险无显著升高。由此得出结论，长期使用甘精胰岛素与T2DM女性乳腺癌风险增加有相关性，地特胰岛素相关风险仍不明确（由于该胰岛素使用者较少）。

时隔3年后，ADA《糖尿病护理》2020年第4期正式发表研究报告[12]，比较了长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素）与NPH对糖尿病女性乳腺癌发病风险的影响，结果表明：甘精胰岛素与中效胰岛素或地特胰岛素相比，对于2006/9~2015/9参加老年基本医疗保险的317 559例美国糖尿病老年女性患者的乳腺癌发病风险影响不大。


截至目前，国际上对于甘精胰岛素是否致癌，虽无统一意见，但倾向于否定，最近国内一篇纳入16项研究的荟萃分析[13]也得出类似结果。而地特胰岛素与癌症风险无相关性基本是明确的。

妊娠+糖尿病如何选择长效胰岛素类似物，这些你需要知道！ 同为胰岛素类似物，为何有如此差异？

至今尚不明确。


有研究认为，胰岛素类似物可经胰岛素样生长因子-I受体（IGF-IR）介导促进细胞的有丝分裂[14]。Kurtzhals P等[15]通过体外实验证实，甘精胰岛素与IGF-IR的亲和力约为普通胰岛素的6.5倍，促有丝分裂的能力是人胰岛素的8倍，而地特胰岛素与IGF-IR的亲和力比人胰岛素降低5倍。究其原因是二者分子结构的不同，决定了它们对于IGF-IR的亲和力不同。因此不同的胰岛素及类似物对肿瘤细胞生长的影响可能不同。但也有体外研究[16-18]发现甘精胰岛素和人胰岛素的促有丝分裂作用没有显著性差异。

妊娠+糖尿病如何选择长效胰岛素类似物，这些你需要知道！  前面说了这么多，都是胰岛素和肿瘤之间的关系，与妊娠期胰岛素选择又有什么关系呢？

顾名思义，IGF作为一种生长因子，肯定和生长发育有关。一篇关于胎儿子宫内生长受限与激素调节障碍相关性的综述指出[19]：IGF-I在胎儿和胎盘生长中起关键作用，IGF-I或IGF-IR基因的断裂可导致宫内生长受限（IUGR），而IGF-IR过度表达可促进胎儿生长，形成巨大儿等，IGF-I功能的紊乱可能引发先兆子痫、自发性流产和胚胎缺陷[20]。


由此可见，对IGF-IR具有较低亲和力的地特胰岛素可能在妊娠期高血糖的治疗中更具优势，此外，地特胰岛素与其他胰岛素相比，其治疗引起的体重增加不良反应也较少。

妊娠+糖尿病如何选择长效胰岛素类似物，这些你需要知道！ 然而临床实践中，仅一种长效胰岛素类似物，难以满足千差万别的妊高糖患者的治疗需求。为了更好地管理妊娠期高血糖，针对不同情况，可尝试不同的选择。

目前国际上对甘精胰岛素长期安全性的意见倾向于同其他胰岛素类似物无显著差别，其未获孕期适应证的主要原因还是缺乏针对孕期应用的前瞻性随机对照研究。现有研究多为小样本回顾性研究或病例对照研究[21]，其中一项研究收集了113例T1DM孕妇，给予甘精胰岛素或地特胰岛素治疗，孕33周时两组HbA1c分别为6.2%和6.1%（P=0.38），严重低血糖发生率相似（23% vs. 23%，P=0.98），妊娠结局也类似。甘精胰岛素注射液药品说明书指出：在对照的临床试验中尚无妊娠期间使用甘精胰岛素的资料。上市后监测已获得的一定量的妊娠期间使用数据（超过1000例妊娠结局）显示甘精胰岛素对妊娠或对胎儿及新生儿的健康没有不良影响。


德谷胰岛素是最新一代超长效基础胰岛素类似物，动物生殖研究未显示德谷与人胰岛素的胚胎毒性和致畸性存在差异，但在孕妇中应用缺乏经验，还需要更多研究验证，其更平稳更长效的特点或许会成为部分血糖波动大的糖尿病患者孕期选择之一。

参考文献：


[1]Diabetes care and research in Europe: the Saint Vincent declaration[J]. Diabet Med, 1990, 7(4): 360.

[2]Colstrup M, Mathiesen ER, Damm P, et al. Pregnancy in women with type 1 diabetes: have the goals of St. Vincent declaration been met concerning foetal and neonatal complications?[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2013, 26(17): 1682-1686.

[3]吴红华.新型胰岛素在妊娠期高血糖患者中的应用[J].中华医学杂志, 2020, 100(06): 407-410.

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[6]ACOG. Practice Bulletin No. 201: Pregestational Diabetes Mellitus[J]. Obstet Gynecol, 2018, 132(6): e228-e248.

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[10]Jonasson JM, Ljung R, Talbäck M, et al. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies-a population-based follow-up study in Sweden[J]. Diabetologia, 2009, 52(9): 1745-54. 

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[13]黄文辉,温慧萍,陈沭,等.甘精胰岛素治疗糖尿病与恶性肿瘤发生风险的荟萃分析[J].药学服务与研究, 2019, 19(4): 280-303.

[14]Sandhu MS, Dunger DB, Giovannucci EL. Insulin, insulin-like growth factor-I ( IGF-I) , IGF binding proteins, their biologic interactions, and colorectal cancer[J]. J Natl Cancer Inst, 2002, 94(13): 972-980.

[15]Kurtzhals P, Kristensen C, Jonassen I, et al. Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin an- alogs designed for clinical use[J]. Diabetes, 2000, 49(6): 999-1005.

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[17]Staiger K, Hennige AM, Staiger H, et al. Comparis on of the mitogenic potency of regular human insulin and its analogue glargine in normal and transform ed human breast epithelial cells[J]. Horm Metab Res, 2007, 39(1): 65-67. 

[18]Liefvendahl E, Arnqvist HJ. Mitogenic effect of the insulin analogue glargine in malignant cells in comparison with insulin and IGF-I[J]. Horm Metab Res, 2008, 40(6): 369-374.

[19]Baud O, Berkane N. Hormonal Changes Associated With Intra-Uterine Growth Restriction: Impact on the Developing Brain and Future Neurodevelopment[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2019, 10: 179.

[20]Jovanovic L, Pettitt DJ. Treatment with insulin and its analogs in pregnancies complicated by diabetes[J]. Diabetes Care, 2007, 30 Suppl 2(7): S220.

[21]Callesen, Nicoline F, Damm,et al. Treatment with the long-acting insulin analogues detemir or glargine during pregnancy in women with type 1 diabetes: comparison of glycaemic control and pregnancy outcome[J]. J Mater Fetal Neonatal Med, 2013, 26(6): 588-592.


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作者简介

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袁世加

主管药师


重庆市秀山土家族苗族自治县人民医院

药事管理与临床药学方向


END




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（来源：头号药师空间）


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