创造性方面有限，但应用意义巨大 | 2018年诺贝尔化学奖解读(4)

然而，传统方法得到的单克隆抗体为小鼠来源，临床应用时，这些鼠单克隆抗体会被人体作为外源物而引发免疫反应，进而把它们降解，因此无法发挥生物活性。

[原文来自：www.11jj.com]

赫赛汀之所以可用，也是源于对它进行了人源化改造，只保留小鼠抗体核心片段（识别区），其他大部分用人抗体片段代替，这种抗体被称为嵌合型抗体。

现在问题是，能否直接生产一种人源化抗体而不用费众多周折呢？噬菌体展示技术很好解决了这一难题。

噬菌体，顾名思义，就是一种侵染细菌的病毒，它们结构简单，在生物学实验室已有广泛应用。

上世纪80年代，史密斯想解决一个问题，那就是如何从蛋白质找到相应基因（DNA）序列，今天这一问题可很好解决，而当时却是一个棘手难题。

史密斯观察到噬菌体表面会表达一种荚膜蛋白，因此史密斯就将一个一个基因片段插入到荚膜蛋白基因中，这样外源基因产生的肽和荚膜蛋白形成一个融合体，一起跑到噬菌体外，这种技术就是噬菌体展示。那么这一技术有什么用呢？

由于蛋白质在噬菌体外面，因此研究起来非常便利。比如，我们分离到一种蛋白，采用单克隆抗体技术制备出这种蛋白的抗体，根据抗体和对应蛋白间一一对应关系，就可以用抗体为诱饵，从表达上千上万种外源蛋白的噬菌体中钓到表达对应蛋白的那一噬菌体，通过对这一噬菌体中包含的外源基因部分进行测序就可确定DNA序列。

这种方法的好处就是你手里有一个蛋白质，它很容易帮你找到它的对应基因，因此在基因功能方面研究得到广泛应用，然而真正发扬光大则是随后温特爵士的工作。

噬菌体展示技术（来自诺贝尔奖网站）

90年代，温特爵士决定改进噬菌体展示技术，采用了相反策略。不从抗体找蛋白基因，而是从蛋白找抗体基因。

他的思路是把人所有抗体基因的片段都插入到噬菌体荚膜蛋白基因内，因此这些抗体都在噬菌体表面表达。