早读 | 专家观点—针对ACE2开发新药，能否降低新冠状病毒感染？

1

血管主要素转化酶2（Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）在2000年作为第一个被报道的ACE同源物起头为世人所知。ACE2与ACE均属于肾素-血管主要素系统(RAS)，但ACE2中还具有一个特异的collectrin组织域。ACE2是一种金属蛋白酶，全长805个 氨基酸，包括17个氨基酸组成的N端旗子肽序列和一个C 端膜锚定区。

ACE2和ACE的浸染不一样，并不是激活RAS，反而是这个系统刹车。当AngI由ACE转化成强效血管收缩剂AngII时，ACE2可裂解Ang I，发生推想为无活性的血管主要素1-9肽，然后可以经由ACE或其他肽酶转化为血管扩张肽Ang1-7。另一方面，ACE2可将AngⅡ水解成Ang（1-7），水解AngII的效率大于其水解AngI的效率的400倍，诠释ACE2首要经由水解AngⅡ这一途径生成Ang（1-7）。Ang（1-7）经由浸染于Mas受体，起到舒张血管、抗增生、抗氧化应激的心血管珍爱浸染。在生物体内，ACE/AngⅡ/AT1R轴和ACE2/Ang（1-7）/MAS轴互相制衡，既填补不足，又防止矫枉过正。

ACE2不单在心血管系统中施展了首要的功能，而且作为冠状病毒入胞的受体在肺部疾病中施展了必然浸染。2003年，ACE2已被剖断为重症急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome）冠状病毒(SARS-CoV ）的首要功能性受体。此外，ACE2照样人CoV-NL63冠状病毒的受体。ACE2常日定位于上皮细胞的腔面，这与ACE相反，ACE似乎平均分布在极化细胞的顶膜和基底外侧膜之间。而当SARS冠状病毒经由表达ACE2的细胞腔面进行传染时，其传染效力提高10倍。

武汉新型冠状病毒虽然换掉了4个关键蛋白，然则与人ACE2的亲和力照样很强。2020年1月21日，上海巴斯德研究所研究人员经由对2019-nCoV S-蛋白组织的模型理会，率先推想2019-nCoV与SARS-nCoV一样，经由S-蛋白与人细胞外观ACE2受体的介导浸染进行入侵，来传染人的呼吸道上皮细胞。经研究证实，在角膜和结膜组织中存在 ACE2的表达，但表达量较心、肺组织细胞要少。理论上这些部位都是冠状病毒的潜在传染靶点。据以前报道，ACE2作为完整分子和/或其跨膜区在传染时与非典病毒外壳一路被内化，此内吞浸染对病毒传染至关首要。

1月26日，上海同济大学医学院的左为团队在bioRxiv..揭橥文章，理会发现83%的表达ACE2的细胞是II型肺泡上皮细胞（AT2），大约占所有AT2细胞的1.4%摆布。ACE2受体的表达首要集中在肺内一小群II型肺泡上皮细胞(AT2)上。更为首要的是在那些表达ACE2的II型肺泡上皮细胞里面，有几十个基因的表达表达水平显著升高，它们涉及到病毒的复制、装配和生命周期的调节等。另一个发现是独一一例亚裔（男性）标本的ACE2阳性细胞的比例为2.5%，远高于非洲裔和白种人（仅为0.47%），提醒亚裔是新型冠状病毒的易动听群，但因为样本量较小仅为8例，有待更大规模的人群数据来进一步验证。

左为教授在接管《新民晚报》采访时透露，这项研究仍有多少不足，仍需更多数据和实验进行验证，“今朝虽然各类证据均指向ACE2是新型冠状病毒的受体，但还有待动物实验的进一步证实，稀奇是经由ACE2敲除实验来证实其对于病毒传染是必需的。”

国内最初死于新型冠状病毒传染的40例资估中，有23例（57.5%）说起了既往病史，个中60.9%合并有高血压。这与17年前 SARS相同，北京市疾病把握中心对 SARS 消亡病例进行理会发现，70.9%的患者合并多种底细疾病，个中高血压也是常见合并症之一。

以往研究表明，当SARS-CoV病毒进入人体后，它首先与ACE2连络，导致蛋白质降解，ACE2的数量削减，机体从而遭到损坏，肺部受到危险，引起肺功能衰竭。相关研究表明，在高血压患者中也发现ACE2的表达量降低，是以ACE2降血压的能力下降。高血压患者本身就有ACE2表达量降低，若是受到新型冠状病毒传染就或许会激发更为严重的肺衰竭。

为了评估ACE按捺剂和他汀类药物对病毒性肺炎插管率和消亡率的影响。德克萨斯州研究人员在2018年揭橥的一篇论文中顾性理会了539例病毒性肺炎患者。事实发现入院前给予ACEI和他汀类药物不克降低病毒性肺炎患者的消亡率和插管率，但院内持续给予又能降低消亡率和插管率。病毒性肺炎患者的致病病毒包括鼻病毒、甲型流感病毒、肺病毒、呼吸道合胞病毒、乙型流感病毒、腺病毒和副流感病毒，并不是冠状病毒。是以，更准确的说，ACEI和他汀类药物或许对非冠状病毒引起的病毒性肺炎有必然的临床疗效。

SARS冠状病毒传染后小鼠ACE2表达下调，而ACE的表达没有光鲜改变，提醒SARS冠状病毒或许经由下调ACE2导致肺功能危险。虽然ACE按捺剂或AT1受体阻滞剂对RAS的按捺浸染会上调ACE2mRNA的表达，但各类ACE按捺剂，如卡托普利和赖诺普利并不影响ACE2的活性。

ACE2对ACE的反调节轴促使研究人员考虑ACE2对动物模型心血管疾病的或许影响。经由基因治疗或重组蛋白进行ACE2治疗切实改善了高血压、动脉粥样硬化和肾脏疾病。基于电子构象的药物筛选确定了两种ACE2激活剂化合物(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，均可中度增加ACE2活性。然而，尚不清楚这些化合物的特异性。

在SARS Spike蛋白连络的ACE2的组织中，ACE2的催化活性位点没有被SARS Spike蛋白阻断。是以，ACE2作为SARS 受体施展浸染，与其肽酶活性无关。此次新冠状病毒的传染途径与之相同，也是病毒Spike蛋白借由ACE2进入细胞。

ACE2的表达分布水平与病毒冲击是不一致的，如心脏高表达ACE2却没有星散到SARS-CoV，提醒病毒传染或许还需要其他受体或辅助因子。不单如斯，在胃肠道及肾脏组织中ACE2 的表达水平较高，但在这些器官并未见光鲜病变，机制尚不清楚。此外，ACE2 基因的多态性与SARS 病变严重水平无关。

ACE2既是SARS-CoV传染的一种必需受体，但也是抗击SARS-CoV致死性肺衰竭的一种珍爱性分子。ACE2介导的Ang II降解对于肺珍爱免受非典型肺炎发病机制的影响仍然很首要。换句话说，SARS选择了具有作为肺珍爱浸染的ACE2作为受体，让针对ACE2的靶向治疗跋前疐后。

在急性肺危险的动物模型中，血管主要素转化酶、Ang II和AT1受体作为肺危险促进因子施展浸染，而ACE2则对Ang II水平的负调节，并对肺危险有珍爱浸染。行使重组的ACE2可有效治疗小鼠急性肺功能衰竭，并可经由调节ACE2通路消弭SARS蛋白引起的肺危险效应。在其他肺危险模型中，如博莱霉素诱导的肺纤维化和monocrotaline诱导的肺动脉高压，ACE2比来已被证实可防止慢性肺危险、纤维化和肺血管收缩。这些事实表明，ACE2可作为慢性肺疾病和急性肺危险的全新治疗手段，重组ACE2蛋白或AT1受体阻滞剂对肺部疾病的疗效应在临床长进一步磨练。

SARS病毒的S1亚基包含一个与ACE2蛋白有着高亲和性的受体连络区域（RBD），负责识别细胞的受体。现有的研究表明新型冠状病毒亦含有该受体连络区域，用于与ACE2蛋白的连络及后续的细胞膜融合。德克萨斯州 A&M 药物研发中心的研究人员认为，在已构建大环多肽文库的底细上，筛选新型冠状病毒RBD区域和ACE2的同源多肽及其鸡尾酒疗法用于按捺RBD-ACE2互相浸染以防止传染或许是一快速治疗方案。

既然ACE2是此次新型冠状病毒传染的关键分子，潜在的ACE2连络剂就有望成为新型冠状病毒传染的治疗药物。ACE2按捺剂是否或许对降低nCov传染或许性有正面影响？ACE2按捺剂是酶功能按捺，nCov传染是nCov与ACE2受体连络，两者机制不一样。

2019武汉新冠状病毒与SARS冠状病毒的S抗原在受体接合区域（RBD）上存在潜在交叉回响表位。最为首要的是，个中一处与人ACE2受体连络位点慎密邻接。是以，针对该表位区域研发抗体，空间位阻效应或许阻断病毒与ACE2受体的连络，有望起到病毒传染珍爱浸染。

1月25日，北京大学底细医学院的王月丹和初明团队，在得知ACE2是或许的受体之后，用人工智能药物筛选系统，对市面上4100余种药物进行了筛选，发现常用药物沐舒坦等或许是靶向ACE2的治疗药物。此外，据报道深圳已启动艾滋病药物用于新型肺炎治疗的临床研究。

无论若何，进展科学家和医生在治疗新型冠状病毒传染上早日取得实质性的进展。