JACS：中科院有机所李昂课题组完成Aplysiasecosterol A的首次不对称全合成(2)

左侧片段9的合成（Scheme 1）：  [转载出处：www.11jj.com]

作者通过去对称性还原、非对映选择性烯丙基化和自由基环化等反应构建片段9的三环骨架。以二酮13为起始原料，经CBS还原得到β-羟基酮16（72%）及其C10差向异构体（11％），随后经TBS保护，硼氢化/氧化和Dess-Martin氧化得到酮醛17。在此，作者筛查了醛17的2-溴烯丙基化的反应条件（Table 1）：17与2-溴烯丙基硅烷18在TiCl4存在下进行Hosomi-Sakurai反应，以13％的产率得到高烯丙醇12及等量的C3差向异构体19；在用改进的Nozaki-Hiyama条件进行反应分别以16％和18％的收率得到12和19；利用铟介导的Barbier型烯丙基化反应得到类似的效率和非对映选择性。在以上反应条件下，17均发生严重分解。随后，利用锡粉，20和TBAI的乙醚/盐酸混合溶液反应条件，提高了高烯丙醇的产率，但C3缺乏立体控制。两种差向异构体12和19可以通过柱色谱分离，后者可通过Mitsunobu和水解反应转化为前者。为了解决非对映选择性问题，作者提出了基于手性试剂的不对称烯丙基化：在低温下利用Hara等人开发的用于Roush型对映选择性烯丙基化的硼酸酯21处理17以88％的分离收率得到12及少量的C3差向异构体19（9％）。化合物12脱去TBS后，在CSA和BnOH存在下缩酮化得到二环醇，经Dess-Martin氧化得到酮22。然后使用Nicolaou报道的方法（形成TMS烯醇醚/IBX氧化）将该酮转化成α,β-不饱和烯酮11。对于自由基环化，作者利用1,1"-偶氮二（环己烷甲腈）(V-40)和(TMS)3处理11以78％的收率合成了环化产物23。其中，22和23的结构分别通过其甲氧基类似物的X射线晶体学分析（SXRD）确证。化合物23经TMSCl处理形成烯醇硅醚，然后选择性α-溴代，环酮C = C键断裂氧化得到左侧片段二酮9。 [原创文章：www.11jj.com]

（图片来源于J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源于J. Am. Chem. Soc.）

关键中间体22的合成（Scheme 2）：

在上述合成22的路线中，在缩酮化之前需进行去对称化（CBS还原）才能保证C10和C6的立体构型，然而，官能化/保护基操作会降低合成效率。为了简化22的合成，作者尝试将对映体24进行去对称化反应，一步同时建立C10和C6两个立体中心。基于22的甲氧基类似物（Scheme 1）的X射线晶体学分析，分别推测出半缩醛25和26最稳定的构象（Scheme 2），表明带有赤道烷基取代基的25在热力学上比26更有利。

（图片来源于J. Am. Chem. Soc.）

片段22的合成（Scheme 2）：

作者以已知化合物27为原料经两步反应合成22（Scheme 3），然后利用硼酸酯21对三羰基化合物进行化学和对映选择性烯丙基化得到半缩醛25，再转化为24的Mosher酯，通过19F NMR测得对映体比率为9.0:1，在乙酸乙酯/己烷（1:26）中重结晶后得到(±)-25的晶体，母液的对映体纯度达到34:1。类似地，对27进行锡介导的2-溴代烯丙基化只得到(±)-25，表明不对称烯丙基化中酒石酸盐的存在对去对称化过程没有影响。(±)-25结构通过SXRD确证（Scheme 3）。然后，作者测试了化合物25 O-苄基化的条件，用Yamada-Yu试剂（N-苯基-2,2,2-三氟乙酰亚胺酸苄酯）处理得到22（56％）及O-苄基-24（17％）；更常规的苄基化试剂（苄基三氯乙酰亚胺酯）不与25反应；BnOTf和2,6-二叔丁基吡啶组合会使O-苄基-24增加。而上述用于制备22的缩酮化条件（BnOH,CSA,4Å分子筛）对该底物无效。用酸性更强的MsOH代替CSA后以94％的产率得到22，并且反应时间缩短至5 min内。当使用过量的BnOH时，会产生不可分离的副产物。HPLC测定22的ee值为93％，与其前体25的对映体纯度一致。

（图片来源于J. Am. Chem. Soc.）