JACS：中科院有机所李昂课题组完成Aplysiasecosterol A的首次不对称全合成(5)

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（图片来源于J. Am. Chem. Soc.） [本文来自：www.11jj.com]

环化反应条件的研究（Table 2）：

利用Baran及其同事报道的烯烃环化条件[Fe(acac)3, PhSiH3, EtOH/(CHOH)2, 60 ℃]以60％的收率得到四种环化产物的混合物；而44的收率仅为25％，其中一种副产物结构确证为过氧化物48，这可能是由反应体系中的O2对酮46的烯醇化物中间体进行氧化随后半缩酮化产生的。在将反应溶剂脱气处理后，混合物和44的收率均增加，而未检测到过氧化物。随后，作者尝试了Shenvi及其同事开发的活性更高的Ph(i-PrO)SiH2用于基于HAT的环化反应：室温反应时，偏向于生成44，但混合物的收率较低；60 ℃反应时，环化效率显著提高，且立体选择性保持相似[44:(45+46+47) ca.1:1)]；70 ℃反应时，混合物收率达到90％，但44的比例显著下降。因此，作者将反应温度定为60 ℃进行下一步研究。接着对溶剂，溶剂比例和硅烷类似物进行了筛选，但结果差强人意。然后，作者将注意力转向其他铁复合物： 使用Fe2(ox)3时，反应复杂且44收率很低；与乙酰丙酮相比，体积更大的1,3-二酮配体如二异丁基甲酸酯（dibm）和二新戊酰甲酸酯（dpm）可将立体选择性分别提高到1.7:1和2.5:1 [44:(45+46+47)]。使用DCE作为共溶剂可以提高Fe(dpm)3的溶解度，并且以56％的分离收率得到44。在相同温度和基本条件下，具有不同位阻的1,3-二酮配体导致不同立体选择性的自由基环化，这表明铁络合物在环化过程中并不完全无害。

此外，作者还制备了三种44的类似物49，50，，51（Table 3），以研究底物对环化效率和立体化学影响的空间效应。其中，化合物49侧链上具有体积庞大的2,4,6-三甲基苄基和50具有1-萘甲基保护基，化合物51从9的甲氧基类似物得到，将这些底物在最佳环化条件下（Table 2）进行反应。实验结果显示，烯酮49和51分别转化为相应的环化产物52和53，其转化效率和立体选择性与44基本相同。

（图片来源于J. Am. Chem. Soc.）

然而，在反应条件下1-萘甲基保护基并不稳定，导致从其前体50制备环化产物54的收率较低，但其立体选择性略有改善。最后，44经脱丙酮叉和双脱苄基化得到aplysiasecosterol A（1）（Scheme 6），合成样品的光谱和物理性质与天然产物的光谱和物理性质一致。

结语：李昂课题组首次完成了aplysiasecosterol A（1）的不对称全合成。其合成亮点在于：开发了去对称化策略以引入左侧三个连续的立体中心；通过Myers不对称烷基化和Aggarwal锂化-硼化分别构建出带有两个相连叔碳的右侧链段；利用Reformatsky型反应实现两个片段的连接；采用铁介导的基于HAT的自由基环化策略快速构建出中心领域的三个相邻立体中心。这种简洁和趋同的合成途径为结构类似的甾体及其衍生物的合成铺平了道路，为后续研究其生物学性质奠定了基础。

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