JACS：中科院有机所李昂课题组完成Aplysiasecosterol A的首次不对称全合成(4)

尽管通过Myers烷基化成功建立了C17立体化学中心，但繁琐的后烷基化修饰降低了路线的整体合成效率。因此，作者又尝试利用Aggarwal等人开发的用于构建连续立体中心的锂化-硼化来引入C17立体化学中心，以减少官能团转化操作。

作者以醇28为原料，通过脱水烯化、m-CPBA环氧化以及臭氧分解和NaBH4还原等一系列反应得到醇37，与2,4,6-三异丙基苯甲酸（39）进行Mitsunobu反应得到TIB酯40，然后用s-BuLi和(+)-sparteine 处理40进行立体选择性锂化，并将得到的锂中间体与烷基硼酸酯41反应得到仲硼酸酯42（收率93％，d.r.>40:1）。用t-BuLi处理烯基溴化物43产生烯基锂，在NaOMe和I2存在下与42进行Evans-Zweifel烯化反应以93％的产率得到关键中间体36，然后按照路线一的方法将其转化成醛10。

（图片来源于J. Am. Chem. Soc.）

基于HAT的自由基环化以及aplysiasecosterol A的全合成（Scheme 6）：

在Utimoto条件下（Et3B, air, Bu3SnH），将α-溴代酮9和醛10进行Reformatsky型反应，以70％的收率得到反式羟醛产物，并伴有少量9的还原脱溴副产物；然后用Burgess试剂使β-羟基酮脱水得到进行自由基环化的关键底物α,β-不饱和烯酮8（NOE确定双键为E式）；通过甲磺酰化条件（MsCl, Et3N）得到脱水产物，收率较低。

（图片来源于J. Am. Chem. Soc.）

在得到大量中间体8后，作者将注意力转向基于HAT的自由基环化反应（Table 2）。作者利用该方法产生了四种环化产物，通过柱色谱将四种物质中的一种与其他三种物质实现分离，其余不可分离的三种产物用aq.HClO4将丙酮叉水解得到的二醇可通过柱层析分离，其结构通过2D NMR分析如下：13-epi-6-O,11-O-bisbenzyl-1，和14-epi-6-O,11-O-bisbenzyl-1和13,14-bis-epi-6-O,11-O-bisbenzyl-1。二醇经丙酮叉保护分别得到环化产物45-47，根据其在核磁中的积分可以计算出各自比例，并帮助评估在各种条件下环化的立体化学结果（Table 2）。当质子接近由自由基环化产生的烯醇化物时，体积庞大的环戊烷可能会优先地占据相反的方向，与紧密结合在环戊酮母核上的6-6-双环部分相对。